Pe buletinul histopatologic, undeva sub rândul cu diagnosticul, apar câteva prescurtări care par scrise pentru altcineva: ER, PR, HER2, Ki-67. Sunt patru rânduri scurte, cu procente și plusuri. De ele atârnă însă aproape tot ce se întâmplă mai departe, adică ordinea tratamentelor și medicamentele alese.
Da, puncția mamară poate identifica tipul molecular, cu o condiție: să fie o puncție-biopsie cu ac gros, care scoate fragmente de țesut. Pe ele, laboratorul face imunohistochimie și stabilește receptorii hormonali, HER2 și Ki-67, adică subtipul molecular surogat. Puncția citologică cu ac fin aduce doar celule și, de regulă, nu ajunge pentru această încadrare.
Răspunsul scurt ascunde o confuzie foarte răspândită. La noi, cuvântul „puncție” se folosește pentru două proceduri diferite, făcute cu ace diferite și cu rezultate care nu se pot compara între ele. O iau pe rând, fiindcă lucrurile se leagă.
Ce înseamnă, de fapt, tipul molecular al unui cancer de sân
Tipul molecular spune de ce anume depinde tumora ca să crească: de hormonii estrogeni, de o proteină numită HER2 sau de niciuna dintre ele. Este o descriere a biologiei tumorii și nu are legătură cu mărimea ori cu stadiul. Două tumori de aceeași dimensiune, găsite în același loc din sân, se pot purta foarte diferit tocmai din cauza asta.
Ideea e mai nouă decât pare. În anul 2000, o echipă de la Universitatea Stanford, cu Charles Perou prim autor, a publicat în revista Nature un studiu care compara activitatea a mii de gene în tumori mamare. Tumorile s-au grupat singure în câteva familii, ca niște rude care seamănă între ele. De acolo vin denumirile folosite de oncologi și astăzi.
Până atunci, cancerul de sân era descris mai ales după cum arăta la microscop și după cât se întinsese. Informația aceea rămâne necesară. Numai că, de vreo două decenii, lângă ea stă o a doua întrebare, cel puțin la fel de grea: cu ce fel de tumoră avem de-a face?
Cele patru familii pe care le vei găsi în buletin
În practica de zi cu zi se lucrează cu patru mari categorii. Tumorile luminale au receptori pentru hormoni și se împart în luminal A, cu creștere lentă, și luminal B, ceva mai grăbite. Urmează tumorile HER2 pozitive, care produc în exces proteina cu același nume, și cele triplu negative, lipsite atât de receptori hormonali, cât și de HER2.
Proporțiile nu sunt egale, iar asta puțină lume o știe. Potrivit programului SEER al Institutului Național al Cancerului din Statele Unite, aproximativ 70% dintre cancerele de sân la femei au receptori hormonali și sunt HER2 negative. Formele triplu negative reprezintă cam 11%, cele cu receptori hormonali și HER2 pozitive 9%, iar cele HER2 pozitive fără receptori hormonali 4%. Restul sunt cazuri cu date incomplete în registru.
Cifrele sunt americane și nu se suprapun perfect peste România, unde lipsește un registru la fel de amănunțit. Registre europene, cum este cel din regiunea italiană Emilia-Romagna, au raportat însă proporții apropiate. Cu alte cuvinte, cele mai multe femei care primesc acest diagnostic au o formă hormonodependentă.
De ce cântărește atât de mult această etichetă
Fiecare familie răspunde la altceva. Tumorile cu receptori hormonali se tratează cu terapie endocrină, o direcție deschisă de tamoxifen, aprobat în Statele Unite în 1977. Pentru cele HER2 pozitive, momentul de cotitură a fost anul 1998, când a fost aprobat trastuzumabul, primul medicament țintit pe această proteină.
Tumorile triplu negative nu au niciuna dintre aceste ținte, așa că baza rămâne chimioterapia, la care s-a adăugat în ultimii ani imunoterapia, în anumite situații. Mai e un detaliu care schimbă mult lucrurile. În formele HER2 pozitive și triplu negative, tratamentul începe adesea înaintea operației, iar o asemenea hotărâre se poate lua numai dacă subtipul e cunoscut dinainte.
De aici vine presiunea pusă pe biopsie. Dacă medicul ar afla subtipul abia după intervenția chirurgicală, ar pierde tocmai fereastra în care putea alege altă ordine a tratamentelor. Informația trebuie să existe devreme, din proba luată cu acul.
Două ace, două răspunsuri diferite
În vorbirea curentă, „puncție mamară” înseamnă fie puncția citologică cu ac fin, fie puncția-biopsie cu ac gros, iar numai a doua poate stabili în mod curent tipul molecular. Diferența ține de ce anume ajunge în laborator. Acul fin aduce celule răzlețe, acul gros aduce cilindri întregi de țesut.
Pare un amănunt tehnic, dar de el depinde tot restul. Multe paciente află deosebirea abia când primesc un rezultat care nu le spune ce sperau. Sincer, ar fi fost mai simplu ca cele două proceduri să poarte nume complet diferite.
Puncția citologică cu ac fin
La puncția citologică, numită și aspirație cu ac fin sau FNA, medicul introduce sub ghidaj ecografic un ac subțire, asemănător celui folosit la recoltarea sângelui. Prin aspirație sunt extrase celule, care se întind pe lame și se examinează la microscop. Totul durează câteva minute și de multe ori nu cere nici măcar anestezie locală.
În laboratoarele care urmează sistemul Yokohama al Academiei Internaționale de Citologie, rezultatul se raportează în cinci categorii: material insuficient, benign, atipic, suspect și malign. Citologul vede, așadar, cum arată celulele luate una câte una. Nu vede cum sunt așezate în țesut.
Lipsa aceasta are urmări practice. Pe celule izolate nu se poate spune cu siguranță dacă un carcinom este invaziv sau a rămas închis în canalele mamare, iar distincția schimbă complet tratamentul. Testele pentru receptori se pot încerca și pe material citologic, însă cantitatea e mică, iar metodele sunt validate în primul rând pe țesut fixat în formol.
Laboratoarele cu experiență reușesc uneori să determine receptorii hormonali din astfel de probe. Pentru HER2 și Ki-67, rezultatele sunt mai greu de standardizat, așa că oncologii cer aproape întotdeauna o biopsie cu ac gros înainte de orice decizie. Din acest motiv, în diagnosticul nodulilor mamari suspecți, acul fin a fost înlocuit treptat de cel gros.
Puncția-biopsie cu ac gros
Puncția-biopsie, căreia i se mai spune microbiopsie sau biopsie cu ac trocar, se face cu un ac mai gros, de obicei de calibru 14G, montat pe un pistolet automat. După anestezie locală, medicul prelevează câteva fragmente cilindrice din leziune, tot sub control ecografic. La fiecare prelevare se aude un clic sec, lucru despre care e bine să fii prevenită.
Fragmentele păstrează arhitectura țesutului, cu celulele tumorale la locul lor, înconjurate de tot ce au în jur. Patologul poate stabili tipul histologic, gradul și caracterul invaziv, apoi poate tăia din același bloc secțiuni pentru imunohistochimie. Există și varianta asistată cu vacuum, care scoate mai mult țesut și se folosește mai ales pentru microcalcificări.
Ghidul Societății Europene de Oncologie Medicală (ESMO) pentru cancerul de sân incipient este limpede în această privință. Diagnosticul dinaintea tratamentului se pune pe biopsie cu ac gros, cu determinarea histologiei, a gradului, a receptorilor de estrogen și progesteron, a HER2 și a Ki-67. Aspirația cu ac fin e acceptată doar ca minim, atunci când biopsia nu se poate face.
Cum ajunge laboratorul de la un fragment de țesut la un subtip
Laboratorul stabilește subtipul prin imunohistochimie, o tehnică în care anticorpi marcați se leagă de anumite proteine din celulele tumorale și le fac vizibile la microscop. Se caută patru lucruri: receptorul de estrogen, receptorul de progesteron, HER2 și Ki-67. Combinația lor dă încadrarea.
Tehnica nu citește genele propriu-zise. Citește proteinele pe care genele le produc, de unde și termenul de subtip „surogat”, adică o aproximare bună a clasificării genetice. Pentru cele mai multe decizii de tratament, aproximarea e suficientă.
Receptorii hormonali și pragul de 1%
Receptorii de estrogen și de progesteron apar în buletin ca procent de celule colorate, uneori însoțit de un scor de intensitate. Ghidul comun al Societății Americane de Oncologie Clinică și al Colegiului Patologilor Americani (ASCO/CAP), actualizat în 2020, consideră pozitiv orice rezultat de cel puțin 1%. Pragul e surprinzător de jos și are o explicație: chiar și tumorile cu puține celule pozitive pot răspunde la terapia endocrină.
Același ghid a introdus o categorie separată, numită ER slab pozitiv, pentru tumorile la care se colorează între 1% și 10% dintre celule. Sunt puține, iar beneficiul tratamentului hormonal la ele e mai puțin sigur. Dacă vezi un asemenea procent în buletin, e un subiect de discutat pe îndelete cu oncologul.
Tot ASCO/CAP cere ca proba să stea în formol tamponat 10% între 6 și 72 de ore. Sună a detaliu de bucătărie internă, dar o fixare prea scurtă sau prea lungă poate da receptori fals negativi. Este unul dintre motivele pentru care contează unde se face biopsia și cum pleacă proba mai departe.
HER2, scorul cu plusuri și testul de departajare
HER2 se notează altfel, cu un scor între 0 și 3+. Scorurile 0 și 1+ înseamnă negativ, 3+ înseamnă pozitiv, iar 2+ este zona gri, numită echivoc. În acest ultim caz, laboratorul face un al doilea test, hibridizarea in situ (FISH sau o variantă a ei), care numără direct copiile genei HER2.
Testul suplimentar adaugă câteva zile de așteptare, iar asta nu e un semn rău. În ultimii ani a apărut și o nuanță nouă, categoria HER2 scăzut, care acoperă scorurile 1+ și 2+ cu hibridizare negativă. În boala metastatică, ea poate deschide accesul la trastuzumab deruxtecan, un conjugat anticorp-medicament, așa că patologii raportează astăzi scorul exact, în locul unui simplu verdict pozitiv sau negativ.
Ki-67, markerul cu cele mai multe discuții
Ki-67 arată ce proporție dintre celulele tumorale se află în diviziune. Un procent mic sugerează o tumoră leneșă, unul mare o tumoră care crește repede. Pe el se sprijină, în bună măsură, diferența dintre luminal A și luminal B.
Necazul e că doi patologi pot număra ușor diferit aceeași lamă, iar tumora nu se divide la fel în toate zonele. Consensul de la St. Gallen a folosit pe rând praguri de 14% și de 20%, ceea ce spune destul despre cât de alunecos e terenul. Grupul internațional de lucru pentru Ki-67 a arătat în 2021 că valorile de cel mult 5% și cele de cel puțin 30% sunt cele pe care te poți baza cu adevărat.
Între aceste limite, rezultatul se citește împreună cu gradul tumorii, cu receptorul de progesteron și, tot mai des, cu un test genomic. Mi se pare partea cea mai puțin înțeleasă din tot buletinul. Un Ki-67 de 18%, luat singur, spune destul de puțin.
Cât de mult te poți baza pe rezultatul de la biopsie
Rezultatul de la biopsia cu ac gros se potrivește, în marea majoritate a cazurilor, cu cel obținut ulterior pe piesa operatorie, mai ales pentru receptorul de estrogen și pentru HER2. Într-un studiu publicat în 2013 în revista BMC Cancer, pe 298 de paciente, concordanța a fost de 93,6% pentru receptorul de estrogen, 85,9% pentru cel de progesteron și 96,3% pentru HER2. Autorii au notat că biopsia e mai puțin sigură la departajarea formelor luminale, care depinde de Ki-67.
Tradus în viața reală, o tumoră HER2 pozitivă sau triplu negativă la biopsie rămâne, aproape sigur, la fel și după operație. Nesiguranța apare la granița dintre luminal A și luminal B. Acolo, câteva procente în plus sau în minus la Ki-67 pot muta tumora dintr-o căsuță în alta.
Tumora nu arată la fel peste tot
O biopsie scoate câțiva cilindri subțiri dintr-o leziune care poate avea doi sau trei centimetri. Tumorile sunt adesea neomogene, cu zone care exprimă receptorii mai puternic și zone mai palide. Acul poate nimeri, din întâmplare, partea mai puțin reprezentativă.
Ghidul ESMO ține cont de asta și recomandă retestarea pe piesa operatorie atunci când biopsia a ieșit negativă atât pentru receptorii hormonali, cât și pentru HER2. Logica e simplă: un rezultat triplu negativ are consecințe mari, deci trebuie confirmat pe mai mult țesut. Asta nu înseamnă că prima analiză a fost greșită.
Ce se poate schimba după tratament sau la o recidivă
Profilul nu e bătut în cuie pentru totdeauna. După chimioterapia făcută înaintea operației, restul de tumoră poate avea alți receptori decât la început, iar patologii refac de regulă testele. La fel, o metastază apărută după ani de zile poate diferi de tumora inițială.
De aceea oncologii cer adesea o biopsie nouă din leziunea recentă, oricât de obositor ar părea pentru pacientă. Tratamentul se alege după boala de acum, nu după cea de acum șapte ani. E unul dintre lucrurile pe care oamenii le acceptă greu, și îi înțeleg.
Unde se oprește imunohistochimia și încep testele genomice
Imunohistochimia oferă un subtip aproximat din patru proteine, în timp ce testele genomice măsoară direct activitatea a zeci de gene din tumoră. Ele se fac pe același bloc de parafină, obținut la biopsie sau, mai des, la operație. Nu sunt necesare tuturor pacientelor.
Cele mai cunoscute sunt Oncotype DX, care analizează 21 de gene, MammaPrint, cu 70 de gene, și Prosigna, construit pe semnătura PAM50, adică 50 de gene. Ultimul este cel care dă subtipul intrinsec propriu-zis, cel descris în studiile de la începutul anilor 2000. Celelalte două calculează mai degrabă un risc de recidivă.
În practică, aceste teste se cer mai ales la tumorile cu receptori hormonali, HER2 negative, aflate în stadii incipiente, când medicul ezită dacă să adauge sau nu chimioterapie. La o tumoră triplu negativă ori HER2 pozitivă, decizia e de obicei limpede și fără ele. Accesul și decontarea diferă mult de la o țară la alta, iar pentru România nu am date sigure la zi, așa că întrebarea se pune direct oncologului.
Mai e o confuzie pe care o întâlnesc des. Testarea genetică pentru BRCA1 și BRCA2 nu are legătură cu puncția și nu stabilește tipul molecular al tumorii. Ea caută mutații moștenite, se face din sânge sau din salivă și răspunde la altă întrebare, cea a riscului ereditar.
Ce rol mai are astăzi puncția citologică în senologie
Puncția citologică rămâne utilă pentru evacuarea și analiza chisturilor, pentru verificarea ganglionilor axilari suspecți și pentru situațiile în care biopsia cu ac gros nu poate fi făcută. Nu mai este prima alegere pentru un nodul solid suspect. Și nu e metoda prin care se stabilește subtipul.
La un chist dureros, de pildă, acul fin rezolvă două lucruri deodată: golește lichidul și, dacă aspectul lui ridică semne de întrebare, îl trimite la analiză. La ganglionii de la axilă, ghidul ESMO acceptă ca minim fie aspirația cu ac fin, fie biopsia, ambele sub ghidaj ecografic. Acolo întrebarea e mai simplă, dacă există sau nu celule tumorale, iar citologia îi poate răspunde.
Multe femei tastează în Google ceva de felul pret punctie citologica înainte să afle ce anume le poate spune procedura. E de înțeles, costul este primul lucru concret de care te poți agăța când ești speriată. Întrebarea mai folositoare, pusă medicului care recomandă investigația, este alta: ce fel de probă se recoltează și ce analize se pot face pe ea.
Dacă leziunea e solidă și are aspect suspect la ecografie sau la mamografie, răspunsul va fi aproape sigur biopsia cu ac gros. Costă mai mult și sperie mai tare prin nume, dar scutește de o a doua procedură. O citologie neconcludentă înseamnă, de regulă, reluarea drumului de la capăt, cu alte zile de așteptare.
Cum arată drumul unei probe până la buletinul final
Proba recoltată se pune imediat în formol, este inclusă în parafină, tăiată în secțiuni fine și colorată, iar rezultatul vine de obicei în două etape. Întâi sosește diagnosticul histopatologic, care spune dacă e sau nu cancer și de ce tip. Abia apoi vine imunohistochimia, cu receptorii, HER2 și Ki-67.
Decalajul îi ia pe mulți prin surprindere. Termenele diferă de la un laborator la altul, de aceea e bine să întrebi încă din ziua biopsiei când să te aștepți la fiecare parte a rezultatului. Dacă HER2 iese 2+, se adaugă testul de hibridizare și încă niște zile.
Uneori, la sfârșitul procedurii, medicul lasă în leziune un clip metalic minuscul. Rolul lui este să marcheze locul pentru cazul în care tumora se micșorează mult sub tratamentul dinaintea operației, iar chirurgul trebuie să știe unde a fost. Nu se simte și nu declanșează alarma la aeroport, întrebare pe care o pune aproape toată lumea.
MedImages este un centru de imagistică medicală din Cluj-Napoca, axat pe senologie, unde se fac mamografii, ecografii mamare și biopsii mamare ghidate imagistic. În centrele de acest fel, medicul care vede leziunea la ecograf este, de regulă, și cel care o puncționează. Legătura directă dintre imagine și probă contează mai mult decât pare, pentru că acul trebuie să ajungă exact în zona suspectă.
După ce toate piesele sunt adunate, cazul ajunge, în mod ideal, în comisia multidisciplinară, unde radiologul, patologul, chirurgul și oncologul se uită împreună la aceleași date. Acolo se hotărăște ordinea tratamentelor. Subtipul molecular este, de cele mai multe ori, printre primele lucruri citite cu voce tare.
Cum citești rândurile cu prescurtări când ai buletinul în față
Buletinul se citește pornind de la trei întrebări: are tumora receptori hormonali, este HER2 pozitivă și cât de repede se divide. Răspunsurile, puse cap la cap, dau subtipul. Nu ai nevoie de pregătire medicală ca să le găsești în text.
Dacă ER sau PR apar cu un procent de 1% ori mai mare, tumora este considerată hormonodependentă. Dacă HER2 are scor 3+ sau hibridizarea a ieșit pozitivă, tumora este HER2 pozitivă. Când toate trei sunt negative, vorbim despre forma triplu negativă. Iar când apar împreună receptorii hormonali și HER2 pozitiv, tumora e încadrată de obicei la luminal B.
La tumorile cu receptori hormonali și HER2 negative, Ki-67 și gradul fac diferența dintre luminal A și luminal B. Aici buletinul singur nu spune totul, iar oncologul poate cere fie repetarea testului pe piesa operatorie, fie un test genomic. E firesc să întrebi de ce se optează pentru una sau pentru alta.
Un caz aparte este carcinomul in situ, cel rămas în interiorul canalelor. La el se determină de regulă doar receptorii hormonali, așa că lipsa rândurilor despre HER2 și Ki-67 nu înseamnă că laboratorul a uitat ceva. Absența lor naște des îngrijorări care nu au niciun temei.
Câteva întrebări ajută mult la consult. Poți întreba dacă imunohistochimia e completă sau mai urmează ceva, dacă scorul HER2 a avut nevoie de confirmare și dacă rezultatul schimbă ordinea dintre operație și tratamentul medicamentos. Notează-le pe hârtie dinainte, fiindcă în cabinet se uită jumătate.
Patru prescurtări și un plan de tratament
Cele patru prescurtări din buletin, ER, PR, HER2 și Ki-67, hotărăsc astăzi ordinea și felul tratamentelor mai mult decât mărimea tumorii. Acum un sfert de secol, două femei cu tumori la fel de mari primeau, în linii mari, aceeași schemă. Astăzi drumurile lor se pot despărți din prima săptămână, pe baza unor fragmente de țesut subțiri cât o mină de creion.
Schimbarea a pornit din laboratoarele de anatomie patologică. Și a mutat greutatea pe un moment care, privit din afară, pare banal: un sfert de oră pe masa de ecografie, cu un ac și o anestezie locală. Calitatea probei luate atunci se vede în tot ce urmează.
Dacă ți s-a recomandat o puncție, primul lucru de lămurit este despre care dintre ele e vorba. Citologia răspunde la întrebarea dacă există celule suspecte. Biopsia cu ac gros răspunde și la următoarea, cea de care depinde tratamentul: ce fel de cancer este.
Iar dacă ai deja un rezultat în mână și prescurtările lipsesc, nu trage concluzii pe cont propriu. Cel mai probabil, a doua parte a analizei e încă în lucru. Un telefon la laborator sau la medicul care a făcut biopsia lămurește lucrurile mai repede decât orice căutare pe internet.
